端粒長(zhǎng)度與人的壽命

第一、細(xì)胞愈老，其端粒長(zhǎng)度愈短；細(xì)胞愈年輕，端粒愈長(zhǎng)，端粒與細(xì)胞老化有關(guān)系。衰老細(xì)胞中的一些端粒丟失了大部分端粒重復(fù)序列。當(dāng)細(xì)胞端粒的功能受損時(shí)，就出現(xiàn)衰老，而當(dāng)端粒縮短至關(guān)鍵長(zhǎng)度后，衰老加速，臨近死亡。第二、正常細(xì)胞端粒較短。細(xì)胞分裂會(huì)使端粒變短，分裂一次，縮短一點(diǎn)，就像磨損鐵桿一樣，如果磨損得只剩下一個(gè)殘根時(shí)，細(xì)胞就接近衰老。細(xì)胞分裂一次其端粒的DNA丟失約30～200bp(堿基對(duì))。第三、研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞中存在一種酶，它合成端粒。端粒的復(fù)制不能由經(jīng)典的DNA聚合酶催化進(jìn)行，而是由一種特殊的逆轉(zhuǎn)錄酶——端粒酶完成。正常人體細(xì)胞中檢測(cè)不到端粒酶。一些良性病變細(xì)胞，體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞中也測(cè)不到端粒酶活性。但在生殖細(xì)胞、睪丸、卵巢、胎盤(pán)及胎兒細(xì)胞中此酶為陽(yáng)性。令人注目的發(fā)現(xiàn)是，惡性腫瘤細(xì)胞具有高活性的端粒酶，端粒酶陽(yáng)性的腫瘤有卯艇癌、淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌等等。人類腫瘤中廣泛地存在著較高的端粒酶耥端撾酶作為腫瘤治療的靶點(diǎn)，是當(dāng)前較受關(guān)注的熱點(diǎn)之一。

端粒對(duì)人的衰老速度有什么影響？

大量研究證實(shí)：每個(gè)人端粒的變短速度不一樣，因此每個(gè)人衰老的速度也不一樣。也就是說(shuō)，看一個(gè)人老不老不能看出生年齡，而是得看他端粒的長(zhǎng)短。甚至有更進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，端粒長(zhǎng)度會(huì)影響人皮膚的老化程度、心肺功能、認(rèn)知能力等等。所以，為什么有些老人長(zhǎng)壽？就是因?yàn)樗麄兊亩肆ｉL(zhǎng)，或者端粒衰減得比較慢。

為什么說(shuō)端粒決定著衰老的進(jìn)程？

騰訊科學(xué)研究表明，端粒的平均長(zhǎng)度隨著細(xì)胞的分裂次數(shù)的增加及年齡的增長(zhǎng)而變短。端粒DNA序列逐漸變短甚至消失，就會(huì)導(dǎo)致染色體穩(wěn)定性下降，這可能是引衰老的一個(gè)重要因素。因此，端粒似乎是一種有絲分裂鐘，限制者真核生物DNA復(fù)制的能力。越來(lái)越多的證據(jù)表明端粒的長(zhǎng)度控制著衰老的進(jìn)程。端粒縮短是觸發(fā)衰老的分子鐘。人的體細(xì)胞每次有絲分裂，如果沒(méi)有端粒酶的活化，就會(huì)丟失50-200bp長(zhǎng)度的端粒，當(dāng)丟失數(shù)千個(gè)核苷酸時(shí)，細(xì)胞就會(huì)停止分裂而衰老。活化的端粒酶將會(huì)導(dǎo)致端粒DNA序列延長(zhǎng)，大大延長(zhǎng)細(xì)胞的壽命。如果把端粒酶基因?qū)胝＜?xì)胞，細(xì)胞壽命將大大延長(zhǎng)。這種結(jié)果首次為端粒的生命鐘學(xué)說(shuō)提供了直接證據(jù)。那么，端粒縮短為什么會(huì)導(dǎo)致衰老呢？有理論認(rèn)為，端粒就像一種“時(shí)間延遲”的保險(xiǎn)絲，經(jīng)過(guò)一定數(shù)目的細(xì)胞分裂以后就被用完，當(dāng)端粒變的太短時(shí)，就不能形成原來(lái)的封閉結(jié)構(gòu)了。人們認(rèn)為，當(dāng)細(xì)胞探測(cè)到此種結(jié)構(gòu)時(shí)就會(huì)啟動(dòng)衰老、停止生長(zhǎng)或凋亡，這取決于細(xì)胞的遺傳背景。

1998年《Nature》上有一篇標(biāo)題為“ExtensionofLife-SpanbyIntroductionofTelomeraseintoNormalHumanCells”的文章說(shuō)他們把端粒酶的相關(guān)基因?qū)氲饺说捏w細(xì)胞內(nèi)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的壽命大大延長(zhǎng)了。大體是說(shuō)，為了驗(yàn)證端粒的縮短時(shí)誘發(fā)衰老的分子鐘的假設(shè)，兩種端粒酶陰性的正常細(xì)胞，人的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和包皮纖維原細(xì)胞通過(guò)載體轉(zhuǎn)入編碼端粒酶催化亞基的基因。沒(méi)有轉(zhuǎn)入基因的細(xì)胞群，表現(xiàn)為端粒變短和衰老。而端粒酶表達(dá)的細(xì)胞群擁有加長(zhǎng)的端粒和旺盛的分裂，還表現(xiàn)出對(duì)β-牛乳糖的著色減小。β-牛乳糖是衰老的生物標(biāo)記物。非常顯著的是，端粒酶表達(dá)的細(xì)胞群擁有正常的核型和超過(guò)該種細(xì)胞正常壽命的20倍！這樣就建立了端粒縮短和體外細(xì)胞衰老的關(guān)系。這種使人類的正常細(xì)胞保持為年輕的狀態(tài)在科學(xué)研究和醫(yī)學(xué)中都有重要的應(yīng)用。

據(jù)說(shuō)，ReviveSkincare和TaSciences.com兩個(gè)公司在市場(chǎng)上都有基于端粒酶的化妝品。Revive的Brown博士宣稱，生產(chǎn)一克端粒酶就要花費(fèi)400萬(wàn)美元！

Geron公司已經(jīng)授權(quán)TAsciences.com銷售TA-65,一種從中國(guó)紫云英屬植物（距骨）中提取的端粒酶激活劑。這種產(chǎn)品已經(jīng)作為一種抗衰老要在紐約銷售[8]。各種各樣的早熟癥狀都與端粒的變短有關(guān)，例如，Wernersyndrome,Ataxiatelangiectasia,Bloomsyndrome,Fanconianemia,Nijmegenbreakagesyndrome等等。這些疾病中突變的基因都與基因的損傷修復(fù)有關(guān)，這些基因在維持端粒中長(zhǎng)度所起的作用是研究的活躍領(lǐng)域。MichaelFossel博士說(shuō)：“端粒酶不僅僅用在對(duì)付癌癥當(dāng)中，而且將真正的使人的壽命大大延長(zhǎng)。他相信，基于端粒酶延長(zhǎng)人的壽命的治療將在下一個(gè)10年內(nèi)實(shí)現(xiàn)。

然而，仍然有許多問(wèn)題需要澄清。首先，我們甚至不十分確定端粒的長(zhǎng)度和衰老之間的關(guān)系是否是隨機(jī)的。雖然看起來(lái)是這樣的，因?yàn)樽兓肆５拈L(zhǎng)度通常變化衰老的速度，但是也許有其他的原因。端粒的縮短帶來(lái)了變老，但也許并不是直接原因。通過(guò)近來(lái)對(duì)長(zhǎng)壽命海鳥(niǎo)的研究，表明我們對(duì)端粒遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有理解[4]。

在2003年，科學(xué)家觀察到一種小海燕（Leach'sStorm-petrel）的染色體端粒的長(zhǎng)度隨著年齡的增加而變長(zhǎng)！！這是第一次觀察到這樣的例子。

端粒是什么？為什么端粒越長(zhǎng)，壽命會(huì)越長(zhǎng)

端粒，簡(jiǎn)單解釋就是DNA末端的那一段特殊序列。詳細(xì)的解釋，我把2009年諾獎(jiǎng)時(shí)的文章貼出來(lái)，希望有幫助哈。

染色體不僅要指導(dǎo)其他蛋白質(zhì)的合成，同時(shí)，這張藍(lán)圖也需要被不斷的拷貝，分配到新的細(xì)胞中去。這時(shí)，問(wèn)題就出現(xiàn)了。在合成新的DNA鏈的時(shí)候，需要有一個(gè)起始物先與原有的DNA模板結(jié)合，接下來(lái)后續(xù)的核苷酸才能接在這個(gè)起始物后面，并且按照和相應(yīng)堿基配對(duì)的原則，形成新的DNA鏈，與模板如同兩條拉鏈一樣結(jié)合在一起。而這個(gè)起始物（引物）就像拉鎖最先端的那個(gè)扣，不過(guò)在生物體內(nèi)這個(gè)引導(dǎo)DNA合成的“扣”并不是DNA，而是一小段RNA序列，這段序列會(huì)在DNA新鏈合成后被切除。也就是說(shuō)，與最初的DNA模板相比，新合成的鏈就短了這節(jié)由RNA替代的序列。

更要命的是，DNA是有方向性的，DNA聚合酶是個(gè)直性子，在模板鏈上只會(huì)向一個(gè)方向移動(dòng)（從5'到3'端）復(fù)制新鏈，而不能左右兼顧。如果，這段序列出現(xiàn)在DNA模板的中段，從其上游向下進(jìn)行合成工作的DNA聚合酶會(huì)補(bǔ)充這些工作。但是如果這種缺失發(fā)生在最先段的話，那DNA聚合酶就無(wú)能為力了。這么看來(lái)新復(fù)制出的DNA必將越來(lái)越短，那最終必然會(huì)導(dǎo)致重要基因的失去活性，其中，處境最危險(xiǎn)還是位于DNA末端的“端粒”。不過(guò)，也正是因?yàn)樗鼈兇鬅o(wú)畏的犧牲精神才換來(lái)了，DNA和染色體完整的結(jié)構(gòu)和功能。這種保護(hù)功能，最終在杰克?紹斯塔克（JackSzostak）使用線性質(zhì)粒和端粒構(gòu)建人工染色體不會(huì)被降解”的工作中，得以證明。

不過(guò)，端粒的長(zhǎng)度畢竟是有限的，在復(fù)制過(guò)程中會(huì)不斷缺失，最終影響DNA的正常功能。特別是對(duì)于一些分裂頻繁的細(xì)胞（如血細(xì)胞），這種影響更大，那這些細(xì)胞是如何避免問(wèn)題產(chǎn)生的呢？在后來(lái)的觀察中發(fā)現(xiàn)，這些的細(xì)胞的端粒在縮短到一定程度后，會(huì)重新恢復(fù)長(zhǎng)度，那么又是哪個(gè)神奇的“裁縫”在做這項(xiàng)“修補(bǔ)工作”呢？在隨后的工作中，伊麗莎白?布萊克本（ElizabethBlackburn）和卡蘿爾?格雷德（CarolGreider）不斷改進(jìn)實(shí)驗(yàn)手段，尋找答案。經(jīng)過(guò)不斷優(yōu)化條件。1984年的圣誕節(jié)，勤奮的卡蘿爾同學(xué)打開(kāi)暗盒曝光X光片，終于清楚地看到了這個(gè)作為“裁縫”的酶。這種酶活性不依賴于DNA模板，只對(duì)端粒DNA進(jìn)行延伸，而對(duì)隨機(jī)序列的DNA底物不延伸；并且該活性不依賴于DNA聚合酶]。由于同源重組對(duì)序列沒(méi)有特異性的要求并且依賴于DNA聚合酶的活性，至此，她們澄清了這兩種假說(shuō)，證明了有一種"酶"來(lái)延伸端粒DNA。這種酶后來(lái)被命名為"端粒酶"（telomerase）。

在端粒和端粒酶的作用被明確之前，關(guān)于細(xì)胞和機(jī)體壽命的問(wèn)題僅僅停留在假說(shuō)的層面。而關(guān)于端粒的發(fā)現(xiàn)，為這個(gè)問(wèn)題給出了一個(gè)較為明確的答案。細(xì)胞的壽命在很大程度上取決于端粒的長(zhǎng)度和端粒酶的活性，當(dāng)端粒耗盡，細(xì)胞就會(huì)降解死亡。科學(xué)獎(jiǎng)已經(jīng)將其應(yīng)用于衰老研究之中。更有意思的是，癌細(xì)胞之所以會(huì)“永生”繁殖，就是憑借細(xì)胞內(nèi)高活性的端粒酶。對(duì)端粒酶的檢測(cè)，也成為癌癥診斷的重要手段之一。隨著對(duì)端粒和端粒酶研究的深入，我們會(huì)對(duì)生命周期有更清晰的認(rèn)識(shí)，“長(zhǎng)生不老”的愿望也許真能實(shí)現(xiàn)。

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