一路高歌猛進之時
業內人士指出
其背后仍存在著創新不足
標準較低、研究者投入時間不夠等問題
在國內最為活躍的新藥領域——抗腫瘤藥研發中，臨床試驗集中扎堆在四大醫療機構，即中國醫科院腫瘤醫院、北京大學腫瘤醫院、復旦大學附屬腫瘤醫院、中山大學附屬腫瘤醫院。6月，一家承接藥企臨床試驗的CRO公司（合同研發服務組織）即在上述四家機構之一開展研究。該CRO公司負責人告訴《中國新聞周刊》，某位知名專家手下，光是針對黑色素瘤這樣一個小瘤種，新藥臨床試驗項目就有十多個，很難說這位專家有多少精力分配在這些項目里面。
近十來年間，尤其是得益于2015年的藥審改革，中國創新藥踏入快車道。從2010年到2020年間，國家藥品監督管理局（下簡稱“國家藥監局”）收到的創新藥臨床試驗申請數量從29個增長到了2020年的428個，年均增長率為32%。?
臨床試驗屬于臨床研究中的一種，其目的在于確定藥物的療效與安全性，是新藥審批的關鍵一步，也是藥品上市過程中耗時最長、耗資最多的環節。新藥臨床試驗的質量關系到藥企在商業競爭中的生死存亡，更影響著藥品的可及性，也是中國能否成為創新藥強國的關鍵。
業內人士指出，當國內臨床試驗伴隨著中國制藥業的發展一路高歌猛進時，其分工愈發細化等亮點的背后，亦存在著創新不足、標準較低、研究者投入時間不夠等問題。
6月29日召開的國務院常務會議提出，要選擇部分高水平醫院開展提升臨床研究和成果轉化能力試點，促進提高醫療衛生服務水平。
藥審改革后的試驗不規范問題
根據國家藥監局藥品評審中心（CDE）今年4月發布的《中國新藥注冊臨床試驗進展年度報告（2021年）》，2021年中國藥物臨床試驗***數量首次突破3000項。其中新藥臨床試驗數量為2033項，較2020年***量增加38.0%。2021年，中國藥物臨床試驗仍以化學藥為主，占比為70.8%；其次為生物制品，為26.7%；中藥最少，僅為2.4%。
中國臨床試驗正呈井噴狀態。在北京東城區的臨床試驗第三方稽查公司經緯傳奇辦公室，創始人蔡緒柳告訴《中國新聞周刊》，近幾年，業務量呈現爆發式的增長，想要購買該公司服務的藥企，基本上需要排隊三個月左右。這和2015年之前景象完全不同。
藥物臨床試驗一般分為I、II、III、IV期和藥物生物等效性試驗，由藥廠資助，在醫療機構開展，還會聘請臨床研究監察員進行監督。一些希望臨床試驗規范性做得更好的藥企，還可以請第三方稽查公司對臨床試驗的數據等進行把關。
2009年，蔡緒柳成立了國內最早的臨床試驗第三方稽查公司。但是，彼時，國內幾乎沒有這方面需求，很少有藥企關注臨床試驗質量。
上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化科主任醫師茅益民是國內最早一批開展臨床試驗的醫生，至今已經有近30年的臨床試驗經驗，并在CDE工作過。十多年前，他去國外參加一些會議介紹中國臨床試驗開展情況時，來自西方國家的與會者們常常露出一種不信任的表情：當時中國的臨床試驗主要是由藥廠發起，他們認為這些數據因為利益沖突，數據質量、規范性甚至真實性可能存在問題。
2015年7月22日，國家食藥總局發布了《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》。在史稱“7·22風暴”的強監管之下，如今，業內從業人員普遍認為：臨床試驗有真實性問題的幾乎很少，因為數據造假是絕對的紅線，但是，臨床試驗的不規范問題卻亟待解決。
臨床試驗管理規范（GCP）制度誕生于制藥業領先的美國。美國食品藥品監督管理局（FDA）于1981年頒布了GCP，此后，歐盟，日本等國紛紛效仿，制定出本國特色的GCP。1998年3月，中國衛生部頒布了第一版《藥品臨床試驗管理規范GCP》（試行）。
2020年7月1日起施行的新版GCP要求，研究者應確保所有臨床試驗數據是從臨床試驗源文件和試驗記錄中獲得的，是準確、完整、可讀和及時的。源數據應當具有可歸因性、易讀性、同時性、原始性等一系列特征。
國家藥監局曾在2020年11月對在審的10個醫療器械注冊申請項目開展臨床試驗監督抽查，涉及27家臨床試驗機構。抽查發現，安旭生物的關鍵在研產品，一款用于檢測艾滋病毒、丙肝病毒、乙肝病毒、梅毒抗體的試劑盒在臨床試驗中存在不合規問題。
據通報，該產品在浙江大學醫學院附屬第一醫院開展臨床試驗中，存在醫療機構留檔的電子照片拍攝時間、地點與臨床試驗實際時間、地點不一致等問題，其臨床試驗數據無法溯源，使數據可靠性大打折扣。2021年，國家藥監局決定，不予該產品注冊批件。
2021年2月，《英國醫學雜志》刊載了來自于約翰斯·霍普金斯大學藥學院的一篇文章，研究者們發現，自2008年之后，中國大陸仍有大量的臨床試驗“研究”他汀類藥物對冠心病患者的效果。他汀類藥物早在十多年前就被推薦為冠心病患者的一線用藥，寫入多國指南。但十余年間，中國探究他汀對此類患者是否有必要的臨床研究層出不窮。
對此，中國醫學科學院生命倫理學研究中心執行主任翟曉梅對《中國新聞周刊》解釋說，在已經證明存在安全有效藥物方案的情況下，只能進行兩種有效方案效力對比的試驗，而不應進行涉及安慰劑，即無效治療方案的對比試驗。翟曉梅分析說，現在國內開展臨床試驗機構很多，但其倫理審查委員會能力發展不均衡，比如，在受試者保護方面，很多倫理審查將其簡單等于知情同意，過分關注程序合規，然而缺少了對倫理保護的實質判斷，包括一項研究對受試者的獲益與風險比到底如何、一項臨床試驗是否有科學價值等。
“外包”的臨床試驗
臨床試驗開展的不規范與從業人員的良莠不齊有關。
1996年，當茅益民還是一個住院醫生，開始參與臨床試驗時，幾乎所有的工作都要醫生和護士來完成。當時，還沒有臨床研究監察員（CRA）、臨床研究協調員（CRC）這樣的分工，簡單說，這些崗位的作用是協助醫護來完成臨床試驗，它們的誕生與中國制藥業的高速發展相伴相生。
臨床研究監察員代表申辦方即藥企的利益，負責跟進和定期監察臨床試驗項目在醫院的開展情況。一些大型藥企選擇組建自己的臨床團隊，這當中包括自己的CRA，一些公司則將臨床試驗工作外包給CRO公司，CRO公司派出CRA。CRO公司即合同研究組織，承擔為藥企選擇醫院、醫生、臨床試驗監察等工作，還要負責數據搜集管理，統計分析以及報告撰寫等，業務幾乎涵蓋了新藥研發整個過程。
臨床研究協調員，主要幫研究者完成受試者聯絡、***、數據錄入等輔助性工作，其所需能力、***背景，相當于醫生助理，多由SMO（臨床試驗現場管理組織）公司派遣。CRO行業在20世紀70年代，伴隨著美國藥物研發的復雜化和制藥行業競爭的激烈化應運而生。在中國，CRO則是近二十年來才發展起來的新興行業。
2015年最嚴數據核查事件之前，有CRO行業高管接受采訪時直言，因缺乏監管體系，CRO公司魚龍混雜，低價競爭。“7·22風暴”后，行業迎來洗牌。全球臨床CRO昆翎公司聯合創始人張丹告訴《中國新聞周刊》，2015年后，行業更加集中化，小公司被淘汰，開展高質量臨床試驗的CRO公司贏來高速發展。
這種分工帶來的高效是必要的。茅益民介紹，因為臨床試驗是一個團隊合作，涉及方方面面、非常細致，完全靠研究團隊的醫生很難完成任務。而且，臨床試驗也非強制的考評內容，更多是自愿參與。但問題是，CRA和CRC的人員流動太大了。根據審批時長、受試者入組快慢、試驗藥物等不同，臨床試驗項目短則數月，長達數年，但可能CRC和CRA已經換了幾撥人，人員間頻繁更替、工作能力差別很大，這也使得研究者難以把握所有細節。
2020年，在復旦大學研究生畢業后，藥學***的張佳琪加入了一家跨國藥企，成為當年校招進去的幾個CRA之一。她原本以為，這樣的大企業會有規范的培訓，然而，現實是她直接被“扔”到項目里面，同時負責7個臨床試驗項目的監察工作。
“行業太浮躁了。”一位資深行業人士表示，一方面，因為行業人才缺口大，使得從業人員較容易跳槽；另一方面，又因為人員流失嚴重，所以藥企、SMO以及CRO也就不愿意為培訓投入，造成了惡性循環。
去年，張佳琪加入到一家海外小藥企，臨床試驗工作聘請的是CRO公司，雖然對方是一家國內頭部企業，但是，其CRA水平并不穩定。她說，臨床試驗的很多數據都只有一次記錄機會，這個行業有一句行話叫作“沒有記錄就沒有發生”。但是因為合作的CRA工作不負責任，使得數據缺失，一些試驗結果記錄前后矛盾，一些該在某個時間點上交的資料沒有上交，造成了藥企難以挽回的損失。這也意味著藥物研發的進程滯緩。
與此同時，在多方參與中，不可避免存在利益沖突問題。業內人士介紹，一般來說，藥企一個幾千萬元的臨床試驗項目合同，基本上都是支付醫院1/3研究費用，CRO的服務費占1/3，另外1/3就是支付給數據統計分析公司、SMO公司等。
SMO派遣的CRC本來是為研究者服務，但卻是受藥企資助。上海醫藥臨床研究中心前副主任許俊才此前撰文指出，國外研究助理更像是實驗團隊一員，而非SMO這樣的第三方公司提供的雇員，有時SMO公司直接服務于申辦方產生數據，存在數據不客觀的可能。廣東省肺癌研究所教授吳一龍今年初還曾提到，部分CRA可能出于壓力，居然“逼”著研究者改掉副作用。
搶手的大專家與他們稀缺的時間
2019年，CRO公司北京諾和德美的副總經理薛泉曾陪同一位外國同行去臨床研究中心進行項目監查，雖然與研究者提前約定了中午11點30分見面，但到達研究中心后，醫生門診還沒有結束，直到12點多，才在醫生辦公室就研究項目僅做了十多分鐘的交流。公司的CRA們在醫院工作時，通常也只能利用研究者們休息的時間去和醫生核對原始數據。
安徽省立醫院醫生彭真等人分析了“7·22”后某醫療機構開展的32個臨床試驗，發現其中29個項目合計存在387個不合格點，該研究于去年3月份發表在《中國醫院藥學雜志》。具體來說，問題最多的是臨床試驗過程記錄及臨床檢查、化驗等數據的溯源方面，存在不合格項270項，占比69.77%，其余不合格的事項包括受試者的篩選/入組相關數據鏈完整性，臨床試驗的生物樣本采集、保存、運送與交接記錄等。
該研究發現臨床試驗過程中之所以產生很多問題，主要原因在于試驗未得到研究者的重視。除了繁忙的醫療工作，研究者參與臨床試驗，更多利用的是業余時間。這與蔡緒柳的觀察一致。在近些年公司承接了接近1000多個臨床試驗項目的現場稽查之后，他感到，很多問題的根源，在于研究者精力不夠。
按照2020年最新版《藥物臨床試驗質量管理規范》規定，主要研究者（PI）要確保所有參加臨床試驗的人員充分了解試驗方案及試驗用藥品，明確各自在試驗中的分工和職責，確保臨床試驗數據的真實、完整和準確。主要研究者是臨床試驗質量的把控者，需要無條件接受申辦方和監管機構的稽查。
然而，蔡緒柳指出，因為作為研究者的醫生太忙，很多本來應該醫生負責的工作，包括知情同意、醫學判斷、醫療處理、病史記錄等，都交給了CRC。許俊才在文章中指出，許多研究者們有高度依賴的研究助理，形成了數據生產鏈，甚至受試者篩選、研究病歷這類涉及***的醫學任務也轉移到CRC的頭上。
2019年11月底，國家衛健委和國家藥品監督管理局聯合發布《藥物臨床試驗機構管理規定》，可以開展臨床試驗的機構由資質認證改為備案管理，極大地簡化了機構申請流程，業界普遍認為，這將使臨床試驗的管理理念從以往的“嚴進寬出”，逐漸過渡為“寬進嚴出”模式，也使得國內臨床試驗機構較高比例增加。截至2019年底，全國有839家臨床試驗機構備案。到2021年底，全國藥物臨床試驗機構共1075家，增幅28.1%。
多位行業人士認為，放開是好事，因為這極大地緩解了臨床研究中心和研究者資源的緊張，藥企和CRO公司有了更多選擇。另一方面，中國的藥品上市許可持有人制度，保證了不管是藥品臨床試驗還是生產的外包，最后都要追責到上市許可持有人，這也使得藥企盡可能謹慎地做出選擇。
不過，囿于中國醫療資源分布的地域不均等現狀，臨床試驗依然高度集中在部分地區和知名醫院。根據CDE2021年的報告，近三年，臨床試驗組長單位和參加單位仍以北京市、上海市、江蘇省、廣東省等為主。著名GCP機構和業內有名望的教授成為制藥企業爭搶的對象，各方參與者盤踞在這些知名研究者的科室。
根據CDE的報告，2021年，臨床試驗組長單位排名前5的省市，6個月內啟動受試者招募的比例均不超過60%。根據CDE“藥物臨床試驗***與公示平臺”，2021年新承接注冊類藥物臨床試驗數量最多的3家機構分別是：四川大學華西醫院、吉林大學第一醫院、河南省腫瘤醫院，其承接的臨床試驗數量均超過300例，即這幾家醫院幾乎每一天都會承接一項臨床試驗。依據這一平臺的統計，某知名腫瘤專家2021年承接的臨床試驗數量接近百個。
廣東省肺癌研究所教授吳一龍今年初也表達了他的擔憂，“國內研究者一個人同時牽頭多個同類的臨床試驗，如何去保證公正性？如何去保證足夠的精力同時顧及到這些項目？”
“過去科學細致的臨床科學研究，變成了今天分工環節繁多的試驗數據生產市場。”許俊才指出，臨床試驗核心是建立在研究者科學的醫學判斷上的。這些觀察和發現是臨床試驗中最重要的原始數據。如果這些數據并非來自***的研究者，臨床試驗最終會只注重于流程而忽略了科學的本質。
許俊才分析說，今天的從業者們都應該認真思考，在真正做一個嶄新的、國內外無參考的新藥臨床試驗時，靠什么做出讓人信服的結果。許多涉及到受試者的、全新且有未知風險的醫學信息，比一般臨床診療更依賴研究者來判斷，簡單的CRA+CRC+研究者簽字模式，不是科學的臨床試驗。
如何改進？
在蔡緒柳看來，臨床試驗出錯幾乎是不可避免的，因為這類研究高度依賴人，難以做到標準化。在這個領域，有一句話是“永遠沒有完美的臨床試驗”。然而，這并不是意味著中國的臨床試驗已沒有制度性的改進空間。
李劭然是美國生物技術及CRO領域的一位資深從業人士，有著多年新藥開發和臨床試驗管理經驗。她告訴《中國新聞周刊》，美國醫生，尤其是知名醫生同樣很忙，藥企和CRO也要努力維護與研究者的關系，以便臨床試驗項目得到更多的重視。不過，雙方間也有制衡的辦法。CRO熟悉各個疾病領域的專家，并且有一套為主要研究者打分的體系，這一得分是為藥企選擇研究者的基礎，也決定了研究者能拿到報酬的高低。國內某CRO高管介紹，國內大型CRO公司一般也有自己的評估表，但選擇PI時也受制于醫生項目比較多、經費有限等原因，不全部依靠評估。
如何提高研究者參與臨床試驗的積極性并保證試驗質量，茅益民指出，應建立一套激勵與處罰機制，對參與臨床試驗項目并能高質量完成的研究者，應該在年終考評、職稱晉升上予以加分；反之，應限制甚至暫停其承接項目。對于數據存在真實性問題的研究者，建立黑名單制度。這樣，研究者才會很謹慎地承接項目、保證項目的質量。
除了醫生，國內醫療機構當中涉及到臨床試驗的有兩個機構：倫理委員會和GCP機構，負責臨床試驗的立項、簽訂合同、臨床試驗的質量把控，試驗結題等。不過，茅益民指出，國內多數大型醫院GCP機構的人員非常有限，有的來自藥劑科，有的來自科研處。而且，有相當大比例人員沒有臨床試驗的經驗，原因在于一些GCP機構人員既無法按醫生的體系晉升，也無法按科研人員的體系晉升，職業前景不明朗，很難吸引到***人才或醫生加入。這使得國內臨床試驗更多追求形式上的規范，忽視了臨床試驗的本質以及高效率工作的創新。
而在歐美國家，一家跨國CRO公司負責人介紹，選擇接什么臨床試驗項目以及如何開展，都是研究者自己負責。研究者如果試驗開展得不好，之后就很難有藥企愿意與其合作。
2015年發布的藥審改革相關文件，將新藥由當時的“未曾在中國境內上市銷售的藥品”調整為“未在中國境內外上市銷售的藥品”，這極大地改變了藥物“新”的定義。薛泉告訴《中國新聞周刊》，在2015年甚至2017年之前，國內的所謂創新藥，實際上是要打引號的新藥，因為很多已經在國外上市，開展臨床試驗時，方案設計大多照抄過來。近幾年國內出現了一些真正全新靶點的創新藥，這就需要醫生投入更多的精力、提升研究水平。
在美國，李劭然說，臨床試驗從業者正在緊跟新藥開發、新技術的使用以及新環境的變化，作出一些調整。比如，新冠大流行這兩三年，因為人員流動受限，在臨床研究中心數據收集變得困難。于是，研究人員使用科技的手段，進行***追蹤與監察。另一方面，藥企如果要在競爭中獲勝，必須依靠新的思想和技術，比如開發基因治療***，而CRO必須緊跟藥廠前沿動態，招聘相關領域人才。
另一方面，全球臨床CRO昆翎公司的聯合創始人張丹指出，國內能開展臨床試驗的1075家醫療機構中，大概只有100來家同時開展過仿制藥、創新藥以及國際多中心臨床試驗。因此，中國雖然是世界上病人最多的國家，但是在做國際多中心臨床試驗的設計和牽頭方面與美國比有相當大的差距。絕大部分醫生沒有能力設計符合國際標準的臨床試驗方案。
李劭然說，在美國，不管是對于藥企、研究者還是CRO公司，能保證各方都合規的重要原因，是監管非常嚴格，犯錯的成本很高。
早至1977年，FDA就設置了生物研究試驗檢查體系，對藥品臨床試驗進行全面檢查，以確保臨床研究數據的真實性、完整性、可靠性。因起步較晚，中國國家藥監局與美國FDA相比，在檢查人員規模上還有比較大的差距。
當國家藥監局藥審中心提及，在2020年將人員擴大到1600人時，同期，美國FDA藥品審評人員總計超過7000人，其中負責新藥和仿制藥審評的藥品審評與研究中心約4600人，龐大的審評員和檢查員隊伍是支撐FDA藥品監管體系的基石。李劭然介紹稱，重要的是，因為FDA會不定期來稽查，所以臨床試驗申辦方要隨時做好準備。CRO公司會派出有經驗的、對稽查過程熟悉的人員，協助藥企排除風險。
因為比較成熟的法律制度和監管體系，企業造假風險高，自身更注重質量管理，蔡緒柳說，美國的藥物臨床試驗第三方稽查公司規模比較小。而中國一方面諸多藥企小而散，缺少成熟的人才和經驗；另一方面，又處在創新藥研發爆發期，所以需要更多市場稽查服務作為補充。
重復申請、靶點扎堆，
臨床試驗的不理性何來？
今天，在FDA所在的美國馬里蘭州，越來越多準備出海的中國創新藥企在附近設立了辦事處，學習代表生物制藥領域最高標準的美國FDA的評審規則。2018年，國家藥監局當選為ICH（國際人用藥品注冊技術協調會）管理委員會成員，意味著新藥臨床研究標準正式與國際接軌，不少醫藥界人士將這一事件視為中國藥品“二次加入世貿組織（WTO）”。
在去年的一場會議上，國家藥監局藥審中心副主任周思源指出，在數量激增的情況下，中國的藥品審評審批依然沒有擺脫重復申請帶來的各種困擾。2018~2020年中國國家藥品監督管理局批準的39個創新藥中，first-in-class（完全創新的）新藥2個，占比5%。與此同時，FDA批準的160個創新藥中，first-in-class新藥達60個，占比38%。除了抗腫瘤藥物、抗病毒和抗感染及鎮痛藥新藥比例與FDA批準的基本相似以外，其他類新藥研發較少，產品同質化問題較為突出。正如業界熱議的PD-1單抗，就有276件注冊受理號，申報企業42個，這極大浪費了審批資源和臨床研究資源。
FDA腫瘤卓越中心主任RichardPazdur于2021年12月在《新英格蘭醫學》雜志上發表文章對這類藥物的扎堆現象進行了批評。雖然FDA已經批準了7款針對PD-1/PD-L1通路的抗體，涵蓋了超過85個適應癥，但目前仍有2000多項臨床試驗進行中，這種“無節制的快速增長”導致了這類藥物開發的冗余。一位制藥行業的資深人士告訴《中國新聞周刊》，即便PD-1藥物利潤空間已經很低甚至不能獲批上市，中國的藥企還是一個接一個地進入，一個原因是這些藥企瞄準了政策紅利。
2008年，由科技部、發改委、財政部等多個部門領導的“重大新藥創制”國家重大科技專項推出，旨在促進中國新藥研發從仿制走向創新。至2020年全面收官，“重大新藥創制”專項支持了超過3000個課題，中央財政投入233億元，是中國創新藥發展史上的重要舉措。
中國有成百上千的生物醫藥產業園區。政策支持下，前述制藥行業人士解釋，尤其在二三線城市，在這些園區開發PD-1的公司有可能獲批得到一塊生產用地，可以得到稅收減免等扶持，因此企業并不需要完全自己負擔成本。藥企偏愛于研發PD-1類藥物，因為它屬于創新藥，但又不過分“創新”，即只對靶點做一點微小改變或者探索一些新的適應癥。如果國外都沒有批準過的新藥，招商引資的官員也很難相信它會成功。
一位曾在某省某國家醫藥高新技術產業開發區擔任管理者的人士向《中國新聞周刊》透露，2020年左右，該產業園就有100多家開發PD-1的企業了，一般來說，根據臨床試驗進展不同，***配套資金在百萬到千萬元不等。
大量生物科技公司上市，一時間資本大舉涌入。有業內人士分析稱，資本通過用創新藥包裝企業，使其以較高市值上市后，再撤出就可以大賺一筆。這一過程中，新藥是否真的有價值，甚至能否獲批上市，都已經不再重要。這催生了一批重復性、低水平研究項目。
一位曾經在CDE工作的人員告訴《中國新聞周刊》，他們有時候會跟藥企溝通，認為一些藥物是重復研究不值得上臨床試驗，還有一些一看試驗方案就設計得不科學，但是藥企還是堅持要啟動，原因是拿了投資人的錢，哪怕最后研發失敗，也可以歸咎于“投資有風險”。
不過，相關的改變正在發生。2021年7月，國家藥監局藥品審評中心公布了《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》，強調以臨床價值為導向做新藥研發，反對低水平重復性建設，成為業內重要信號。
周思源表示，他所在的機構后續還會有更多與藥物創新發展規律相適應、體現臨床價值的要求出臺。特別是針對目前藥物創新存在的臨床價值探索不充分，采用低標準評估臨床價值，臨床價值評估的依據不科學、不充分問題，盡快建立和完善研發和審評標準。通過藥審中心的調整，推動中國的藥物創新真正成為國際認可的“全球新”，從量變到質變。
（文中張佳琪為化名，實習生杜悉對本文亦有貢獻）
發于2022.9.12總第1060期《中國新聞周刊》雜志
