來源：生物探索

隨著人均壽命的延長和生育率的降低，21世紀以來世界“變老”的速度明顯加快。而隨著老年人的增多，炎癥、神經生物學變化、飲食和生活方式等導致的年齡相關的認知能力下降和神經退行性疾病的發生率也在上升。

已有研究表明，減少飲食中必需的氨基酸蛋氨酸（Met），即蛋氨酸限制（MR），可以延長酵母、果蠅和嚙齒動物的壽命，減少氧化損傷并改變大腦中的脂質組成，增強神經元的活力，改善高脂飲食（HFD）誘導的肥胖小鼠的記憶損害。但是，MR對與年齡相關的認知功能下降是否存在保護作用及其潛在機制目前仍不清楚。

近日，來自我國西北農林科技大學的研究人員在《RedoxBiology》上發表了題為Methioninerestrictionalleviatesage-associatedcognitivedeclineviafibroblastgrowthfactor21的研究成果，其發現蛋氨酸限制可以通過激活營養因子FGF21而多方面顯著改善與神經退行性疾病相關的認知能力下降。

https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.101940

為了明確MR對認知功能是否具有保護作用，研究人員對兩月齡、一年齡和十五月齡的小鼠進行為期三個月的MR飲食處理，并檢測其體重、脂質等身體指標，同時通過莫里斯水迷宮、物體識別等行為測試對小鼠的認知能力進行評估。結果發現，與對照小鼠相比，MR顯著改善了15月齡和18月齡小鼠（初始年齡為12個月和15個月）中由年齡引起的認知障礙，恢復了其衰老相關的自發性改變和物體識別測試指數的降低，同時也縮短了逃避潛伏期。

蛋氨酸限制減輕老年小鼠的認知障礙

海馬體是認知功能的神經基礎。研究人員通過對小鼠海馬染色發現，MR抑制了老年小鼠齒狀回區域的神經元變性，之后通過透射電子顯微鏡對5、15和18月齡小鼠海馬突觸的超微結構和線粒體形態進一步評估，以研究MR對突觸功能的影響。結果顯示，雖然MR對5月齡小鼠的突觸后密度沒有影響，但其顯著改善了15和18月齡衰老小鼠的海馬突觸超微結構和線粒體的生物發生，使得PSD長度和寬帶增加、必需結構蛋白Psd95表達上升、異常線粒體與正常線粒體的比率降低。

蛋氨酸的限制改善了老年小鼠海馬中突觸的超微結構并改變了線粒體的生物發生

為了進一步研究MR是如何調節大腦中這些重要生物學途徑的，研究人員對小鼠海馬進行了轉錄組測序，分析后發現18月齡的對照小鼠和MR小鼠的基因表達模式呈相反狀態，在衰老MR小鼠海馬體中，隨年齡增長而增加的成纖維細胞生長因子1（Fgfr1）和其受體復合物β-klotho的表達水平被下調，而隨年齡而降低的成纖維細胞生長因子21（FGF21）的表達被顯著激活，其他海馬神經結構相關基因的表達也受到了影響。

由于炎癥和氧化穩態與神經元細胞功能和認知功能也密切相關，研究人員對MR小鼠海馬中的炎性細胞因子及氧化標記物進行了檢測，發現MR降低了衰老導致的炎癥因子升高，同時激活了抗氧化劑防御系統，也降低了衰老小鼠皮質中的脂質過氧化產物和氧化損傷標記物水平。此外，其還通過線粒體膜電位觀察到FGF21改善了神經細胞的氧化應激。這表明，FGF21可能是介導MR發揮其神經保護功能的分子靶標。

MR介導的老年小鼠認知障礙改善需要FGF21

之后，研究人員構建了敲除衰老小鼠中的Fgf21，進一步探索MR的神經保護功能是否需要FGF21激活。對小鼠進行行為測序、PSD觀察、氧化應激和炎癥水平檢測后，發現FGF21在改善與年齡有關的認知缺陷中起著關鍵作用，其能夠激活Nrf2信號傳導并減輕神經炎癥和氧化應激，小鼠中FGF21的敲除也降低了其PSD長寬度，MR對認知功能的改善也被部分消除了。

簡而言之，該研究發現MR可以通過激活循環的FGF21進一步保護突觸超微結構和增強線粒體生物發生基因、抑制神經炎癥和氧化損傷，進而改善認知能力。該結果可能有助于開發新的飲食策略，以對抗衰老和某些神經退行性疾病固有的認知衰退，獲得可觀的臨床價值。

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參考資料：

[1]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231721000884