本文作者：錢秋紅，宋坤（山東大學齊魯醫院　婦產科，濟南　250012）

引用本文：錢秋紅,宋坤.子宮內膜癌前沿研究進展[J].中國醫學前沿雜志（電子版）,2020,12(5):1-6.

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http://www.yixueqianyan.cn/CN/Y2020/V12/I5/1

通訊作者:宋坤　E-mail：songkun2001226@sdu.edu.cn

基金資助:國家重點研發計劃（2019YFC1005200，2019YFC1005204）；國家自然科學基金項目（81672576）；山東省泰山學者資助項目（201812130）；駐濟高校婦科腫瘤靶向策略研發工作室資助項目（2019GXRC049）

【摘要】　子宮內膜癌總體預后較好，但隨著該病發病率和死亡率不斷上升，其防控形勢日益嚴峻。隨著醫學的不斷進步，子宮內膜癌的基礎和臨床研究均取得了較大進展，初步實現了子宮內膜癌的分子分型，早期子宮內膜癌前哨淋巴結顯像和微創手術日益普及。本文就上述領域近期的研究進展進行綜述。

【關鍵詞】　子宮內膜癌；分子分型；前哨淋巴結顯像；微創手術

當前，在西方發達國家，子宮內膜癌發病率居女性生殖系統惡性腫瘤首位，2019年美國子宮內膜癌預計新發病例為61880例，預計死亡病例為12160例，其死亡率僅次于卵巢癌[1]。2006―2015年，白人女性子宮內膜癌發病率每年增加1%，黑人女性每年增加2%，兩種人群死亡率每年均增加2%。盡管子宮內膜癌總體預后較好，但其發病率和死亡率的不斷上升使其防控形勢日益嚴峻[2]。近年來，經過全世界學者的不斷努力，子宮內膜癌的基礎和臨床研究均取得了可喜進展，使其整體診治水平得以提升。本文從子宮內膜癌分子分型、前哨淋巴結顯像和手術路徑三方面對子宮內膜癌的診治進展進行綜述。

1983年，Bokhman教授[3]基于組織病理學將子宮內膜癌分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型子宮內膜癌為雌激素依賴型，大部分為中、高分化子宮內膜樣腺癌，占全部子宮內膜癌的65%，對孕激素治療敏感，預后較好，5年存活率達80%以上；Ⅱ型子宮內膜癌為非雌激素依賴型，多為低分化腫瘤，包括漿液性癌、透明細胞癌等，易發生深肌層浸潤和淋巴結轉移，預后較差，對孕激素治療敏感性差。此種分型目前被普遍認可，臨床往往根據術后病理結果（主要包括組織學分型、腫瘤級別和分期）對子宮內膜癌患者進行風險分層并指導后續治療。然而，子宮內膜癌的組織學分型在不同診斷者間的不一致率為10%～20%，在診斷高級別腫瘤時的不一致率高達26%～37%，究其原因可能在于現行的診斷標準缺乏統一和細化，且約1/3的腫瘤形態學特征不典型，導致分類診斷困難[4]。上述組織病理學診斷的可重復性差，不利于子宮內膜癌患者治療方案的制訂。近年來，隨著分子生物學、基因組學等領域研究的突破性進展，分子靶向治療逐漸成為惡性腫瘤新的有效治療策略，其前提是基于惡性腫瘤的分子特點針對性地給予藥物。對子宮內膜癌而言，如果能同肺癌一樣實現分子分型，則有望更好地進行風險分層和精準治療。國際學術界近年來針對子宮內膜癌分子分型進行了大量研究，并取得了一定的成果[5,6]。

癌癥基因組圖譜計劃（thecancergen-omeatlas，TCGA）基于373例子宮內膜癌病例，整合了腫瘤基因組、轉錄組和蛋白質組學特征，將子宮內膜癌分為4種分子亞型[5,7]，①聚合酶ε（polymeraseepsi-lon，POLE）基因超突變型：占子宮內膜癌的7%，均伴有POLE核酸外切酶結構域的突變（POLEexo-nu-cleasedomainmutations，POLEEDM）；此類腫瘤患者發病年齡較小，腫瘤多為G1級，幾乎均為子宮內膜樣腺癌，漿液性癌和透明細胞癌極少見，較少發生深肌層浸潤和淋巴脈管浸潤，預后較好；同時，腫瘤細胞毒性T細胞反應增強，提示免疫檢查點抑制劑治療可能對其有效；②微衛星不穩定（microsatelliteinstability，MSI）型：微衛星又稱為"短串聯重復序列"，廣泛存在于人類基因組中，DNA錯配修復系統可識別和修復DNA復制過程中出現的錯誤，當錯配修復出現缺陷即可導致MSI；MSI型子宮內膜癌占全部子宮內膜癌的28%，其錯配修復基因突變率是微衛星穩定（microsatellitestability，MSS）型子宮內膜癌的10余倍，具有較高的突變負荷；此類型腫瘤與Lynch綜合征密切相關，后者是一種伴有錯配修復（如MLH1/2、MSH6、PMS2和EPCAM）突變的常染色體顯性遺傳疾病，患者發生直腸癌、子宮內膜癌、卵巢癌和胃癌等的風險增加；在MSI型子宮內膜癌中，通常蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB）高表達而PTEN低表達，95%的患者發生磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol3-hydroxykinase，PI3K）通路改變；錯配修復基因缺陷引起的大量體細胞突變可以編碼出非己免疫性抗原，因此免疫治療可能對此類型腫瘤的效果較好；③低拷貝數型：主要包括MSS型腫瘤，占子宮內膜癌的39%；此類型腫瘤CTNNB1基因突變的發生率相對較高（52%），92%的低拷貝數型子宮內膜癌出現PI3K通路改變，孕激素受體（progesteronereceptor，PR）表達增加提示其對激素治療的應答性較好；④高拷貝數型：占子宮內膜癌的26%，此亞型包含了上述所有亞型之外的漿液性癌和25%高級別子宮內膜樣癌；大部分腫瘤有TP53基因突變且高頻率的FBXW7（22%）和PPP2R1A（22%）基因突變；部分高級別子宮內膜樣癌與漿液性癌有類似的體細胞拷貝數改變和突變譜，這提示此類患者可以參考漿液性癌的治療方案。

然而，TCGA分子分型的診斷技術價格昂貴且需要特殊處理組織，因此限制了該技術的臨床應用。Talhouk等[6]研究出一種相對簡化且更適合臨床應用的分類***，即子宮內膜癌前瞻性分子風險分類（proactivemolecularriskclassifierforendometrialcarcinoma，ProMisE）。該分類基于3個因素（錯配修復蛋白免疫組化、POLE突變分析、p53蛋白免疫組化代替拷貝數狀態）將子宮內膜癌分為4種亞型：錯配修復基因缺陷（mi***atchrepair-deficient，MMR-D）型、POLEEDM型、p53基因突變型和p53基因野生型。該分類采用階梯式***來評估腫瘤：第一步是基于錯配修復基因狀態，將錯配修復基因缺陷的腫瘤歸為MMR-D型，錯配修復基因正常的腫瘤進一步檢測POLE突變，從而分出POLEEDM型，POLE野生型腫瘤再進一步評估p53基因狀態，從而分出p53基因突變型和p53基因野生型。Talhouk等[8]應用ProMisE將319例子宮內膜癌患者成功分類，而且上述4種亞型子宮內膜癌患者的總生存率、疾病特異性生存率和無瘤生存率均存在顯著差異，其中POLEEDM型患者預后最好，而p53基因突變型患者預后最差。

與上述分子分型類似，TransPORTEC模型（www.m***i.nl/transportec）將高危子宮內膜癌患者分為3個亞型，即p53基因突變型、MSI型、POLE突變型。有學者參考此***將116例高危子宮內膜癌患者進行分子分型，并在TransPORTEC模型基礎上進行了13個基因（BRAF、CDKNA2、CTNNB1、FBXW7、FGFR2、FGFR3、FOXL2、HRAS、KRAS、NRAS、PIK3CA、PPP2R1A、PTEN）熱點突變的DNA測序和雌激素受體（estrogenreceptor，ER）、PR、PTEN蛋白和AT豐富結合域1A蛋白的免疫組化檢測，從而將患者分為4個預后亞組：p53基因突變組、MSI組、POLE突變組和無特異分子譜組。結果顯示上述4個亞組患者的5年無瘤生存率分別為42%、95%、93%和52%，MSI組和POLE突變組患者均無遠處轉移發生，而p53基因突變組中50%的患者和無特異分子譜組中39%的患者均出現遠處轉移[9]。另有研究利用該模型對947例中、高風險的早期子宮內膜樣癌患者進行分子分型，結果發現通過整合臨床病理學和分子因素可以改善對早期子宮內膜癌的風險評估[10]。目前開展的1項PORTEC-4aⅢ期臨床試驗正在研究早期子宮內膜癌患者基于TransPORTEC模型風險分層的后續輔助治療的效果。

有學者基于ProMisE分子分型對子宮內膜癌的組織學亞型診斷一致性進行研究，結果發現在4種分子亞型中，一致性最高的是p53基因野生型（90%），最低的是p53基因突變型（39%），POLEEDM型和MMR-D型居中（分別為65%和58%）[4]。大部分p53基因野生型子宮內膜癌是G1/2級的子宮內膜樣癌（靈敏度為90%），但僅有不足50%的G1/2級子宮內膜樣癌為p53基因野生型（陽性預測值為42%）；漿液性癌常規為p53基因突變型（陽性預測值為96%），但p53基因突變的靈敏度僅為64%，而且漿液性癌的診斷可重復性不容樂觀，其中2/3的診斷不一致出現在子宮內膜樣癌、漿液性癌和混合型癌中；POLEEDM型和MMR-D型包括了不同分級和不同組織學類型的腫瘤，但仍以子宮內膜樣癌為主，4種亞型中POLEEDM型包含的G3級子宮內膜樣癌最多（38%）。由此可見，分子分型較組織分型具有更好的可重復性，基于分子分型的分類較單純形態學分類更有臨床價值。然而目前子宮內膜癌分子分型尚未得到普遍認可，同時基于分子分型的靶向治療策略亦不完善，我們期待未來可以通過分子分型指導子宮內膜癌的精準治療，從而提高其整體診治水平。

子宮內膜癌癥狀典型，68%的患者在疾病早期[國際婦產科聯盟（InternationalFederationofGyne-cologyandObstetrics，FIGO）Ⅰ期]確診，5年生存率高達80%。目前認為早期子宮內膜癌患者應接受全面分期手術，包括子宮加雙附件切除術以及系統性盆腔和腹主動脈旁淋巴結清掃術。如術后病理發現淋巴結轉移應接受輔助治療。然而研究表明早期子宮內膜癌淋巴結轉移率低于10%，這意味著絕大多數早期患者被切除了陰性的淋巴結，其臨床價值備受爭議。早在10余年前，Lancet和Journalofthe

NationalCancerInstitute分別刊登了1項大型多中心前瞻性隨機對照試驗結果，均報道系統性淋巴結清掃術并未延長早期子宮內膜癌患者的生存時間，反而增加了手術并發癥的發生率，影響患者生活質量，且加重其經濟負擔[11,12]。盡管如此，作為子宮內膜癌的高危因素，淋巴結轉移可明確疾病分期并指導后續治療，而目前除手術之外仍缺乏有效的腹膜后淋巴結轉移評估和治療***。傳統的系統性淋巴結清掃術操作難度大、手術時間長，可引起感染、淋巴水腫、淋巴囊腫和神經痛等并發癥，嚴重影響患者的生活質量[13]。作為系統性淋巴結清掃術的替代技術，前哨淋巴結顯像近年來越來越多地被用于子宮內膜癌的分期手術中，其最大的優勢在于可實現淋巴結病理學超分期，得以識別系統性淋巴結清掃術常規組織學檢查無法檢測出的淋巴結內低容量病灶（微轉移灶和孤立腫瘤細胞），提高淋巴結陽性檢出率[14]；此外，前哨淋巴結活檢可以減少淋巴結清掃術相關的近期和遠期并發癥，以最小的手術創傷達到評估淋巴結目的。2014年美國國立綜合癌癥網絡（NationalCom-prehensiveCancerNetwork，NCCN）指南增加了子宮內膜樣腺癌前哨淋巴結活檢的應用原則，建議前哨淋巴結活檢可用于病灶局限于子宮的患者的手術分期，近幾年的NCCN指南仍在不斷補充相關內容。

目前已有較多證據支持前哨淋巴結顯像取代系統性淋巴結清掃術的臨床可行性。研究顯示，子宮內膜癌患者宮頸注射顯影劑后，雙側前哨淋巴結顯影率為71.1%（310/436），單側前哨淋巴結顯影率為20.2%（88/436）；前哨淋巴結最常見的分布部位是閉孔區域（46.1%），其次為髂外動脈區域（25.3%），5.8%的前哨淋巴結位于腹主動脈區域，且其中51.6%（33/64）位于腸系膜下動脈以上水平；髂內靜脈、宮旁和骶前區域分別占3.5%、1.2%和3.2%，通常這些區域的淋巴結無法通過傳統淋巴結清掃術獲取，由此可見，前哨淋巴結顯像更有利于發現不常見區域淋巴結轉移；該研究47例淋巴結轉移患者中大部分有深肌層浸潤（89.4%）和淋巴脈管間隙浸潤（lymphvascularspaceinvasion，LVSI）陽性（76.6%）[15]。2017年LancetOncology發表了Ⅰ期子宮內膜癌患者機器人前哨淋巴結活檢研究（FIRES研究）結果，該研究采用宮頸注射吲哚菁綠進行前哨淋巴結顯像，結果發現前哨淋巴結活檢診斷淋巴結轉移的靈敏度為97.2%，陰性預測值為99.6%，52%的患者雙側前哨淋巴結顯影；同時，試驗中14%（47/340）的患者顯像失敗，34%的患者僅一側前哨淋巴結顯影；293例患者中發現888枚前哨淋巴結，其分布部位為髂外動脈（38%）、閉孔區域（25%）、腸系膜下動脈水平腹主動脈旁（14%）、髂內動脈（10%）、髂總動脈（8%）、骶前（3%）、腎動脈水平以下的腹主動脈旁（1%）、子宮旁組織（1%）[16]。有學者質疑前哨淋巴結顯像會遺漏孤立的腹主動脈旁淋巴結，尤其是腹主動脈旁淋巴結轉移率高的患者（如高級別、腫瘤浸潤深肌層）[17]。針對此問題，Bogani等[14]對3536例行前哨淋巴結顯像（1249例）或系統性淋巴結清掃術（2287例）的子宮內膜癌患者的臨床資料進行薈萃分析，結果發現前哨淋巴結顯像組患者的盆腔淋巴結陽性檢出率高于淋巴結清掃術組（14.7%∶9.9%），兩組腹主動脈旁淋巴結的陽性檢出率比較差異無統計學意義，前哨淋巴結顯像組和淋巴結清掃術組患者的總復發率（4.3%∶7.3%）和淋巴結復發率（1.2%∶1.7%）比較差異均無統計學意義。一項前瞻性研究發現，高危組織學類型子宮內膜癌（高級別子宮內膜樣腺癌、漿液性癌、透明細胞癌和癌肉瘤）患者前哨淋巴結活檢的靈敏度和陰性預測值分別為95.0%和98.6%，89%的患者至少有1個前哨淋巴結顯像，其中雙側前哨淋巴結顯像率為58%，單側前哨淋巴結顯像率為40%，孤立腹主動脈旁淋巴結顯像率為2%[18]。研究報道前哨淋巴結顯像組和傳統淋巴結清掃術組子宮內膜癌肉瘤患者的中位無瘤生存期比較差異無統計學意義（23.0個月∶23.2個月）[19]。美國紀念斯隆·凱特琳癌癥中心和梅奧診所聯合開展的一項研究發現，與系統性淋巴結清掃術相比，對深肌層浸潤的子宮內膜癌進行前哨淋巴結顯像并不影響腫瘤結局，淋巴結陰性患者預后較好，但這與淋巴結的評估***無關[20]，前哨淋巴結顯像并不影響高危子宮內膜癌的預后[21]。

為了降低前哨淋巴結的假陰性率，學術界制定了前哨淋巴結顯像標準手術流程[22]，該流程已被納入NCCN指南。具體步驟如下：①評估腹膜和漿膜面，留取沖洗液；②評估腹膜后切除所有顯像的前哨淋巴結和任何可疑淋巴結；③如若單側繪圖失敗則需行同側盆腔淋巴結清掃術（包括髂內外淋巴結、閉孔淋巴結、髂總淋巴結和髂血管間淋巴結），而腹主動脈旁淋巴結清掃與否由術者決定，該流程將前哨淋巴結活檢假陰性率由15%降至2%。然而有學者認為前哨淋巴結顯像失敗的患者中有一部分是低危患者，若均按照上述流程操作可能存在過度治療，因此對該流程進行了改進，具體步驟為：①前哨淋巴結顯像活檢；②子宮加雙附件切除術；③若雙側前哨淋巴結顯像失敗則送快速病理，僅對快速病理中存在高危因素（G3級、浸潤深度＞50%或腫瘤直徑＞2cm）的患者行前哨淋巴結顯像失敗的同側或雙側盆腔淋巴結清掃術，該流程避免了部分系統性淋巴結清掃術的實施，但鑒于該研究缺乏生存分析數據，其安全性尚需更多的研究支持[23]。上述資料顯示，與系統性淋巴結清掃術相比，前哨淋巴結顯像在低危和高危子宮內膜癌患者中均展現了非劣效性；同時，針對低危子宮內膜癌進行的3種淋巴結切除方式（淋巴結清掃術、選擇性淋巴結清掃術和前哨淋巴結顯像）中，前哨淋巴結顯像的成本效益最高[24]。鑒于前哨淋巴結顯像展現的優勢，未來其有望取代系統性淋巴結清掃術在子宮內膜癌分期手術中普遍應用。

腹腔鏡手術，包括機器人輔助腹腔鏡手術等微創手術近些年得到蓬勃發展，微創手術術野清晰、操作精細，可以縮短住院天數，減輕患者疼痛，促進快速恢復，深受廣大醫生和患者的歡迎。然而2018年TheNewEnglandJournalofMedicine發表了著名的LACC研究結果，該結果顯示，開腹組早期宮頸癌患者3年無瘤生存率（97.1%∶91.2%）、4.5年無瘤生存率（96.5%∶86.0%）和3年總生存率（99.0%∶93.8%）均明顯高于微創組（腹腔鏡和機器人手術組），該結果引發了世界范圍內針對宮頸癌手術方式的廣泛討論，并導致NCCN指南放棄納入"腹腔鏡手術用于治療宮頸癌"[25]。目前分析導致微創組患者預后差的可能原因包括使用舉宮器、二氧化碳氣腹、***切開方式等。與腹腔鏡手術應用于宮頸癌的爭議類似，人們一直以來即進行系列研究探討子宮內膜癌微創手術的應用價值。

有研究顯示舉宮器的使用并不影響子宮內膜癌患者的預后，對復發率、無瘤生存率、總生存率和復發部位均無影響[26]。另一項子宮內膜癌腹腔鏡手術臨床試驗比較了Ⅰ期子宮內膜癌患者行腹腔鏡或開腹手術的治療結局和生活質量，結果顯示，腹腔鏡手術時間長于開腹手術（138min∶109min），

兩組患者術中并發癥發生率相似，而開腹組患者術后3～4級不良事件發生率是腹腔鏡組患者的2倍（23.2%∶11.6%），開腹組患者術后嚴重不良事件發生率更高（19.0%∶7.9%），腹腔鏡組患者的生活質量較開腹組患者明顯改善[27]。更為重要的是，開腹組和腹腔鏡組患者的4.5年無瘤生存率（81.3%∶81.6%）和總生存率（92.4%∶92.0%）比較差異均無統計學意義[28]。2012年，1項包含8項隨機對照試驗、3644例早期子宮內膜癌患者的研究發現，腹腔鏡組和開腹組患者的死亡和疾病復發風險相似，圍術期死亡率、輸血率、周圍臟器損傷發生率比較差異均無統計學意義，而腹腔鏡組患者出血量明顯減少，住院天數明顯縮短，術后嚴重不良事件發生率降低[29]。美國婦科腫瘤學組開展的LAP2試驗[30,31]得出了類似結論，該試驗將2616例Ⅰ～Ⅱa期子宮內膜癌患者按照2∶1的比例隨機分至腹腔鏡組（1696例）和開腹組（920例），結果顯示，腹腔鏡組患者的手術時間明顯長于開腹組（204min∶130min），兩組患者術中并發癥發生率相似，而腹腔鏡組患者術后中至重度不良事件發生率、清掃腹主動脈旁和盆腔淋巴結的比率均低于開腹組（14%∶21%；92%∶96%），但兩組手術分期發現晚期內膜癌的比率均為17%；經過59個月的隨訪，共有309例患者復發（腹腔鏡組210例，開腹組99例）和350例患者死亡（腹腔鏡組229例，開腹組121例），腹腔鏡組和開腹組患者的3年復發率分別為11.4%和10.2%，5年總生存率均為89.8%。

目前，發達國家很多醫療中心對子宮內膜癌患者行機器人手術多于傳統腹腔鏡手術，機器人設備的靈活性可以駕馭復雜的切除技術，如腹主動脈旁淋巴結切除術、廣泛子宮切除術以及肥胖患者的子宮內膜癌分期手術。研究顯示，機器人手術患者術中出血量少于開腹手術和腹腔鏡手術，而機器人手術和腹腔鏡手術患者的住院天數均短于開腹手術，但手術時間均長于開腹手術；此外，機器人手術中轉開腹率低于腹腔鏡手術（4.9%∶9.9%），腹主動脈旁淋巴結和盆腔淋巴結清掃數目多于腹腔鏡和開腹手術，但差異無統計學意義；上述3種術式周圍臟器損傷和血栓栓塞等并發癥發生率相近[32]。盡管多項研究均顯示腹腔鏡手術和開腹手術患者的預后相似，但腹腔鏡下行腎靜脈水平的腹主動脈旁淋巴結清掃術比較困難，所以微創手術適于熟練掌握該技術的手術醫生實施[33]。總之，子宮內膜癌手術方式應視患者具體情況、手術醫生的臨床經驗和手術室儀器設備而定。

綜上所述，盡管近年來子宮內膜癌診治未取得突破性進展，但基于大量基礎和臨床研究結果，子宮內膜癌已初步具備分子分型診斷雛形，但目前的分子分型模型距離指導臨床精準治療尚存在較大差距；前哨淋巴結顯像在早期子宮內膜癌中的應用日益成熟，已被寫入多部腫瘤診治指南，未來其有望取代系統性淋巴結清掃術；與宮頸癌腹腔鏡手術的不利數據不同，目前尚未發現包括機器人手術在內的微創手術在子宮內膜癌中的應用會影響患者預后，且其具有自身的優勢，目前已成為早期子宮內膜癌的主要手術方式。

參考文獻

[1]SIEGELRL,MILLERKD,JEMALA.Cancerstatistics,2019[J].CACancerJClin,2019,69(1):7-34.